Mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun yeni keşfedilen mekanizması

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun yeni keşfedilen mekanizması insülin direnci ve tip 2 diyabet gibi metabolik hastalıklara yol açabilir!

Harvard T.H. Chan Halk Sağlığı Fakültesi’nde Prof. Gökhan Hotamışlıgil’in laboratuvarında yürütülen yeni bir araştırma, karaciğer işlev bozukluğuna yol açan özgün bir mekanizmanın, obeziteli bireylerde tip 2 diyabet ve diğer metabolik hastalıklara yol açabileceğini ortaya koydu. Keşfedilen bu yeni mekanizma, hücre içinde gıda ögeleri ile oksijeni birleştirerek enerji üretme işlevini gerçekleştiren mitokondride meydana gelen fonksiyon bozukluğunu ve sonuçlarını açıklıyor.      

Düzensiz karaciğer koenzim Q metabolizmasının sebep olduğu bu mekanizma, kompleks I adı verilen ve mitokondride görev yapan bir enzimin elektron akışını değiştirerek sadece bu spesifik noktadan aşırı miktarda reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretilmesine yol açıyor. Hotamışlıgil ve çalışma arkadaşları tarafından yürütülen, Dr. Renata Gonçalves’in öncülüğünde gerçekleşen ve Nature dergisinde yayımlanan bu çalışmaya göre, karaciğer işlevsizliğine yol açan ve yeni keşfedilen bu mekanizma, şişman bireylerde insülin direnci, tip 2 diyabet ve diğer metabolik bozukluklara sebep olan anahtar faktör olabilir.

Çalışmanın kıdemli yazarı, Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil bulgularla ilgili şunları söyledi: “Bu çalışma, metabolik hastalık araştırmalarında 30 yıldır çözülemeyen bir sorunun çözümüne yönelik ilk adım niteliğinde. Aşırı ROS üretiminin obezite ve yaşa bağlı hastalıklarla ilişkili olduğu uzun süredir biliniyor; ancak bu üretimin nerede, neden ve nasıl gerçekleştiği net olarak bilinmiyordu. Bu eksik bilgiler, hedefe yönelik tedavi geliştirme çabalarını sınırlıyordu. Artık bu boşlukları doldurmaya başlayabileceğimizi düşünüyoruz.”

Mitokondriler, besinleri metabolize eder ve metabolik dengeyi korumak için gerekli yapı taşlarını ve enerji kaynaklarını üretir. Bu süreç sırasında, mitokondriler aynı zamanda ROS (reaktif oksijen türleri) adı verilen moleküller de üretir. Bu moleküller, küçük ve kontrol altında miktarlarda olduğunda vücudun normal işleyişini desteklemek için gereklidir; ancak yüksek miktarda üretildiklerinde hücrelere zarar vererek fonksiyon kaybı ve hastalıklara sebep olabilirler.  Aşırı ROS üretiminin obezite ve yaşlanma sırasında ortaya çıktığı biliniyordu ancak bu durumun metabolik hastalıklarla olan ilişkisi yeterince anlaşılmamıştı. Şimdiye kadar sahada yaygın olan yaklaşım, aşırı ROS üretiminin mitokondrinin genel bir cevabı olduğu ve genel anti-oksidanlarla durdurulabileceği yönünde idi. Ancak, pek çok klinik çalışmanın bu yaklaşımın etkili olmadığını göstermesi, burada bilinmeyen bir mekanizmanın işlev görüp görmediği sorusunu ortaya çıkardı.  Yapılan yeni çalışma bu önemli soruya cevap veriyor.

Araştırma, şişman farelerin karaciğerlerinde enerji üretimi için hayati öneme sahip koenzim Q’nun yeterli miktarda üretilemediğini ve dağıtım problemleri yaşadığını gösterdi. Benzer bozukluklar, insanlarda görülen karaciğer yağlanması vakalarında da tespit edildi. Bu CoQ metabolizması bozukluğu, mitokondride “ters elektron akışı” (RET) adı verilen sıra dışı bir süreci tetikliyor ve kompleks I enzimi üzerinden ROS üretiminin aşırı artmasına neden oluyor.  Burada çok ilginç olan bir özellik, mitokondri elektron akışında görev yapan ve ROS üretme kapasitesine sahip 11 farklı noktadan sadece bir tanesinin (kompleks 1) fazla ROS üretiminden sorumlu olması ve metabolik hastalıklara yol açması.

Çalışmanın bir diğer yazarı, Moleküler Metabolizma Bölümü’nden araştırma görevlisi Renata Gonçalves, şu değerlendirmeyi yaptı: “Bu çalışmayla birlikte artık ROS’a karşı geliştirilen etkisiz, geniş spektrumlu antioksidanlar yerine, belirli üretim bölgelerini hedefleyen daha özgün tedavi seçenekleri geliştirilebilir. RET’i azaltmak ya da koenzim Q seviyesini “hedefe ulaşabilecek formülasyonlar ile” artırmak yoluyla, tip 2 diyabet gibi metabolik hastalıkların daha güvenli ve etkili bir biçimde tedavisi mümkün olabilir.”