Dr. Kıvanç Öztüzün ile Nadir Hastalıklarda Paradigma Değişimi

Trispera Sağlık A.Ş. Yönetim ve İcra Kurulu Başkanı Dr. Kıvanç Öztüzün, Fikir Liderleri Dergisi’nin yeni sayısında, “Nadir Hastalıklar” özel dosyasına konuk oldu.

“Nadir Hastalıklarda Paradigma Değişimi: Tedavi Edilemezlikten Genetik Düzeyde Müdahaleye!..”

Nadir Hastalıklar
Trispera

Dr. Kıvanç Öztüzün
Trispera Sağlık A.Ş. Yönetim ve İcra Kurulu Başkanı

Bugün gelinen noktada nadir hastalıklar, yalnızca yönetilen değil; genetik düzeyde hedeflenebilen ve belirli koşullarda kür potansiyeli taşıyan hastalıklar sınıfına doğru evrilmektedir. Paradigma değişiminin merkezinde, genetik ve moleküler biyoloji alanındaki ilerlemeler yer almaktadır. Son yıllarda geliştirilen teknolojiler, hastalıkların yalnızca sonuçlarını değil, doğrudan nedenlerini hedef alabilme imkânı sunmaktadır.

Nadir hastalıklar, tıbbın uzun yıllar boyunca çözümsüz kabul ettiği alanlardan biri olmuştur. Düşük prevalansları, heterojen klinik tabloları ve sınırlı hasta popülasyonları nedeniyle bu hastalıklar, hem bilimsel araştırmalarda hem de ilaç geliştirme süreçlerinde geri planda kalmış; bu durum yalnızca klinik değil, aynı zamanda sistemik bir boşluk yaratmıştır. Bu çerçevede nadir hastalıklar çoğu zaman “Tedavi edilemeyen” ya da en iyi ihtimalle semptomatik olarak yönetilebilen durumlar olarak değerlendirilmiştir.

Ancak son on yılda genetik ve moleküler biyoloji alanında yaşanan gelişmeler, bu algıyı kökten değiştirmektedir. Bugün gelinen noktada nadir hastalıklar, yalnızca yönetilen değil; genetik düzeyde hedeflenebilen ve belirli koşullarda kür potansiyeli taşıyan hastalıklar sınıfına doğru evrilmektedir. Bu dönüşüm, yalnızca bir bilimsel ilerleme değil; aynı zamanda tıbbın problem çözme yaklaşımında köklü bir değişimi temsil etmektedir.

Bilimsel Kırılma Noktası: Genetik Düzeyde Müdahale

Bu paradigma değişiminin merkezinde, genetik ve moleküler biyoloji alanındaki ilerlemeler yer almaktadır. Son yıllarda geliştirilen teknolojiler, hastalıkların yalnızca sonuçlarını değil, doğrudan nedenlerini hedef alabilme imkânı sunmaktadır. Bu kapsamda öne çıkan yaklaşımlar arasında:

● CRISPR-Cas gen düzenleme teknolojileri,
● siRNA ve miRNA temelli RNA terapileri yer almaktadır.

CRISPR teknolojisi, hastalığa neden olan genetik varyantların doğrudan düzeltilmesine olanak sağlayarak tedavi yaklaşımını kökten değiştirmiştir. Orak hücre anemisi ve beta-talasemi gibi monogenik hastalıklarda elde edilen klinik sonuçlar, bu yaklaşımın yalnızca teorik bir potansiyel değil, pratik bir çözüm sunduğunu göstermektedir.

Benzer şekilde, RNA temelli tedaviler gen ekspresyonunun post-transkripsiyonel düzeyde düzenlenmesini mümkün kılarak daha kontrollü ve hedefe yönelik müdahaleler sunmaktadır.

Özellikle karaciğer kaynaklı genetik hastalıklarda elde edilen sonuçlar, bu alanın geniş bir terapötik potansiyele sahip olduğunu ortaya koymaktadır.

Bu gelişmeler, nadir hastalıkların artık “yönetilen” değil, biyolojik düzeyde çözülebilen problemler olarak ele alınabileceğini göstermektedir.

Regülasyonda Mekanizma Temelli Yaklaşım

Bilimsel ilerlemeler, düzenleyici sağlık otoritelerinin değerlendirme anlayışını da daha görünür ve daha işlevsel bir çerçeveye taşımaktadır. Geleneksel ilaç geliştirme modeli geniş hasta popülasyonlarında kapsamlı veri üretimine dayanırken, nadir hastalıklarda bu düzeyde veri oluşturmak çoğu zaman mümkün olmamaktadır.

Bu nedenle özellikle ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), mekanizma temelli değerlendirme (Plausible mechanism) yaklaşımını daha belirgin biçimde öne çıkarmaktadır. Tedavinin hedeflediği biyolojik mekanizmanın güçlü şekilde ortaya konduğu durumlarda, daha sınırlı klinik veri ile de anlamlı bir değerlendirme yapılabilmesi mümkün hale gelmektedir.

Buradaki asıl değişim, tamamen yeni bir yaklaşımın ortaya çıkmasından ziyade; nadir hastalıklarda uzun süredir var olan esnekliğin artık daha açık, daha sistematik ve özellikle ultra-nadir hastalıklar açısından daha uygulanabilir biçimde tanımlanmasıdır. Bu durum, ilaç geliştirme süreçleri açısından önemli bir eşik oluşturmaktadır. Dolayısıyla bugün soru yalnızca “Kaç hastada çalıştı?” değildir. Asıl soru, “Doğru biyolojik hedefe mi müdahale ediyor ve bunu destekleyen kanıt ne kadar güçlü?” sorusudur.

Kişiselleştirilmiş Tıp: “n-of-1” Dönemi

Nadir hastalıklar alanındaki bir diğer önemli dönüşüm, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının klinik pratiğe entegre olmaya başlamasıdır. Özellikle ultra-nadir hastalıklarda, tek bir hastaya özgü mutasyonlara yönelik geliştirilen “n-of-1” tedaviler, tıbbın bireyselleşmesi yönünde önemli bir adımı temsil etmektedir. Bu yaklaşımda tedavi;

● Hastalık tanımına değil,
● Hastanın spesifik genetik mutasyonuna odaklanmaktadır.

Batten hastalığı (CLN7) örneğinde olduğu gibi, hastaya özel geliştirilen tedavilerin klinik başarı göstermesi; hastalık temelli yaklaşımın yerini giderek mutasyon temelli yaklaşımın aldığını göstermektedir.

Tanıda Dönüşüm: Yapay Zekâ ve Hızlanan Süreçler

Nadir hastalıklarda uzun yıllar boyunca en önemli sorunlardan biri, tanı süreçlerinin gecikmesi olmuştur. “Diagnostic odyssey” olarak tanımlanan bu süreç, hastaların doğru tanıya ulaşmasının yıllar almasına neden olabilmektedir. Ancak yapay zekâ destekli analiz sistemlerininngelişimiyle birlikte bu tablo hızla değişmektedir. Günümüzde;

● Genomik ve transkriptomik veri analizi,
● Fenotipik eşleştirme sistemleri,
● Yapay zekâ destekli karar algoritmaları sayesinde tanı süreleri belirgin şekilde kısalmaktadır.

Bu gelişme yalnızca erken tanıyı mümkün kılmakla kalmamakta; aynı zamanda hastaların uygun tedavilere daha hızlı erişmesini sağlayarak klinik sonuçları doğrudan etkilemektedir.

Yeni Gerçeklik: Sorun Artık Tedavi Değil, Erişim

Nadir hastalıklar alanında yaşanan bilimsel ilerlemeler, “Tedavi yokluğu” ile tanımlanan bir dönemin geride kaldığını açıkça göstermektedir. Bugün gelinen noktada temel sorun artık tedavi geliştirmek değil, bu tedavilere erişimi sürdürülebilir ve adil şekilde sağlayabilmektir. Sahadaki deneyimler, bu dönüşümün en net göstergesidir. Birçok nadir hastalık için bilimsel çözümler mevcut olmasına rağmen, bu tedavilerin hastalara ulaşması; geri ödeme süreçleri, organizasyonel yapı ve sistem kapasitesi nedeniyle ciddi gecikmelere uğrayabilmektedir.

Gen tedavileri ve RNA temelli yaklaşımlar;

● Yüksek maliyet,
● Karmaşık üretim süreçleri ve
● Mevcut sağlık ekonomisi modellerine uyumsuzluk nedeniyle sağlık sistemleri üzerinde önemli bir baskı oluşturmaktadır.

Bu durum;

● Ülkeler arasında erişim farklarının artmasına,
● Aynı ülke içinde dahi eşitsizliklerin oluşmasına ve
● Paydaşlar arasında yeni gerilim alanlarının ortaya çıkmasına yol açmaktadır.

Bilim problemi büyük ölçüde çözmüştür; bugün asıl darboğaz, sağlık sistemlerinin bu çözümleri taşıyabilecek şekilde evrilmemiş olmasıdır!.. Dolayısıyla önümüzdeki dönemde temel soru artık:

● Tedavi geliştirebilir miyiz? değil,
● Bu tedavileri sürdürülebilir, ölçeklenebilir ve adil şekilde nasıl ulaştırırız? olacaktır.

Sonuç: Tıpta Yeni Bir Dönemin Başlangıcı

Nadir hastalıklar artık “Tedavi edilemeyen hastalıklar” kategorisinden çıkarak, genetik düzeyde hedeflenebilen ve kür potansiyeli taşıyan hastalıklar sınıfına doğru ilerlemektedir. Bilim problemi büyük ölçüde çözmüştür. Artık asıl mesele, bu bilimsel ilerlemelerin hastalara nasıl ulaştırılacağıdır. Bu dönüşüm, tıbbın genel yaklaşımı açısından yeni bir dönemin başlangıcıdır.⭐️

Kaynaklar

1. Frangoul, H. et al. (2021). CRISPR-Cas9 gene editing for sickle cell disease and β-thalassemia. NEJM
2. Kim, J. et al. (2019). Patient-customized oligonucleotide therapy. NEJM
3. Roberts, T.C. et al. (2020). Oligonucleotide drug delivery. Nature Reviews Drug Discovery
4. Stranneheim, H. et al. (2021). Genomic sequencing in rare diseases. Nature Medicine
5. U.S. FDA (2024). Rare disease drug development guidance 6. Vertex Pharmaceuticals (2023). Exa-cel clinical data